Khamenei, dengan kemampuan orasinya yang tajam, aktif dalam gerakan bawah tanah menentang monarki.
Aktivitasnya membuatnya menjadi incaran polisi rahasia Shah, SAVAK. Ia ditangkap sebanyak enam kali dan sempat diasingkan sebelum akhirnya revolusi pecah pada 1979.
Revolusi Islam 1979 membawa Khomeini berkuasa, dan Khamenei ikut naik ke permukaan. Ia dipercaya menduduki sejumlah pos kunci, termasuk wakil menteri pertahanan dan imam salat Jumat Teheran.
Tahun 1981 menjadi titik balik. Sebuah bom yang disembunyikan dalam tape recorder meledak di dekatnya saat ia sedang memberi ceramah. Ia selamat, namun tangan kanannya lumpuh permanen untuk selama-lamanya.
Di tahun yang sama, ia terpilih sebagai Presiden Iran, dan menjabat hingga 1989. Periode ini didominasi oleh perang berdarah delapan tahun melawan Irak di bawah Saddam Hussein.
Khamenei sering mengunjungi garis depan, menyaksikan langsung kengerian perang yang menggunakan senjata kimia, yang semakin memperkuat kecurigaannya terhadap dukungan Barat terhadap Irak.
Saat itulah takdir berbicara. Ketika Ayatollah Khomeini wafat pada Juni 1989, Majelis Ahli berkumpul untuk memilih pengganti.
Banyak yang terkejut ketika nama Khamenei muncul. Saat itu, gelar keagamaannya masih setingkat Hujjat al-Islam, jauh di bawah jenjang Ayatullah Agung yang dipersyaratkan.
