Beberapa nama yang telah diumumkan antara lain Chris Evans yang kembali memerankan Steve Rogers/Captain America melalui alur multiverse, serta pahlawan dari Fantastic Four, Wakanda, dan X-Men—termasuk Magneto dan Professor X.
Meski detail perannya belum sepenuhnya dikonfirmasi, sejumlah karakter lain seperti Thor, Shuri, Namor, dan The Thing juga disebutkan akan muncul.
Avengers: Doomsday diproyeksikan menjadi film puncak yang menyatukan berbagai sudut MCU dan franchise yang sebelumnya terpisah, mengakhiri saga multiverse yang telah dibangun dalam beberapa tahun terakhir.
